Alzheimer là chứng mất trí nhớ phổ biến nhất, đặc biệt ở người cao tuổi, hiện đang trở thành vấn đề sức khỏe được quan tâm trên toàn cầu. Đây là bệnh gây tử vong ở người cao tuổi đứng hàng thứ 6 hiện nay và là một trong những bệnh tốn kém nhất cho xã hội ở các nước phát triển. Nhiều yếu tố đã được công nhận là liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer, từ đó đề ra các đích tác dụng để sàng lọc tìm kiếm các thuốc điều trị căn bệnh này khá đa dạng, bao gồm stress oxy hóa, enzyme acetylcholinesterase (AChE), enzyme butyrylcholinesterase (BChE), enzyme monoamine oxidase (MAO), sự kết tập mảng β-amyloid… Mặc dù nhiều nỗ lực đã được tiến hành để tìm kiếm thuốc điều trị Alzheimer, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có tác nhân nào thực sự hiệu quả trong điều trị căn bệnh này.
Berberin là một alkaloid isoquinoline tự nhiên được phân lập từ nhiều loài cây thuốc tại Việt Nam như Vàng đắng, Hoàng bá, các loại Hoàng liên: Hoàng liên chân gà, Hoàng liên gai, Hoàng liên ô rô… Berberin đã được sử dụng rộng rãi trong y học cổ truyền, thường được dùng nhiều để trị các bệnh đường ruột: viêm đại tràng, lỵ; bệnh gan mật: viêm gan vàng da; đau mắt do viêm màng kết mạc; bệnh ngoài da: viêm tai chảy mủ, nước ăn chân, ngứa do nấm... Berberin đã thu hút được sự chú ý trong những năm gần đây do hợp chất này sở hữu một số tác dụng dược lý như kháng chống ung thư, kháng virus và kháng khuẩn. Thử nghiệm cho thấy sử dụng Berberin đường uống với liều 50 mg/kg thể trọng chuột một lần mỗi ngày trong 14 ngày đáng kể cải thiện tình trạng suy giảm trí nhớ trong mô hình gây bệnh Alzheimer trên chuột. Bài báo này cho thấy Berberin có thể được xem là một tác nhân đầy hứa hẹn để ứng dụng trong điều trị bệnh Alzheimer do hợp chất này sở hữu các tác dụng sinh học như chống oxy hóa, ức chế AChE và BChE, ức chế monoamine oxidase (MAO), giảm sự kết tập mảng β-amyloid và hạ cholesterol.
Hình 1. Tác động của Berberin lên cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer
Tác dụng chống oxy hóa
Người ta đã chứng minh rằng các stress oxy hóa đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của Alzheimer. Các nghiên cứu trước đây báo cáo rằng Berberin có thể bắt giữ các gốc tự do chứa oxy (ROS) và nitơ (RNS). Berberin còn có khả năng ức chế quá trình peroxid hóa lipid và cho thấy tác dụng bảo vệ chống lại quá trình oxy hóa lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL). Ngoài ra, Berberin cũng có thể liên kết các ion kim loại, nhờ đó làm giảm nồng độ của các ion kim loại trong quá trình oxy hóa lipid.
Tác dụng ức chế enzyme acetylcholinesterase (AChE), enzyme butyrylcholinesterase (BChE)
AChE chủ yếu có mặt trong hệ thống thần kinh trung ương và vai trò chính của nó là xúc tác thủy phân chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine. Sinh bệnh học của Alzheimer có liên quan đến sự thiếu hụt acetylcholine trong não. Vì vậy hầu hết các nghiên cứu dược lý tìm kiếm các chất ứng dụng trong điều trị Alzheimer đều tập trung vào các chất ức chế AChE để làm giảm sự thiếu hụt acetylcholine trong não bộ và cải thiện dẫn truyền thần kinh. Ngoài ra, BChE cũng đóng một vai trò quan trọng trong nguyên nhân và tiến triển bệnh của Alzheimer.
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng Berberin có tác dụng ức chế AChE. Jung và cộng sự báo cáo rằng Berberin có khả năng ức chế AChE với giá trị IC50 0,44 µM. Các báo cáo tương tự của Ingkaninan và cộng sự, Huang và cộng sự cho thấy giá trị IC50 của hợp chất này tương ứng là 0,58 µM và 0,37 µM. Ngoài ra, Berberin cũng được chứng minh là một chất ức chế BChE với giá trị IC50 khoảng 3,44 µM. Vì vậy, Berberin hoạt động như một chất ức chế đồng thời cả AChE và BChE.
Tác dụng ức chế monoamine oxidase (MAO)
Có hai đồng phân của MAO ở người là MAO-A và MAO-B. Chất ức chế MAO-A đã được chứng minh là có tác dụng chống trầm cảm, trong khi các chất ức chế MAO-B là các tác nhân tiềm năng để chống lại các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm Alzheimer và Parkinson. Tác dụng bảo vệ thần kinh trong bệnh Alzheimer của các chất ức chế MAO-B đã được Riederer và cộng sự báo cáo. Berberin đã được chứng minh là chất ức chế cả MAO-A và MAO-B. Berberin có khả năng ức chế MAO-A với giá trị IC50 126 µM. Còn theo nghiên cứu của Castillo và cộng sự thì hợp chất này ức chế MAO-B với giá trị IC50 trong khoảng 90 - 98,4 µM.
Tác dụng giảm sự kết tập mảng β-amyloid
Sự tích lũy và tập hợp của mảng β-amyloid được cho là đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của Alzheimer. Mảng β-amyloid được tạo ra từ protein tiền thân amyloid (APP). Do đó, các chất ức chế sự kết tập mảng β-amyloid có khả năng ứng dụng trong điều trị Alzheimer. Asai và cộng sự báo cáo rằng Berberin ở mức nồng độ khoảng 0,1–100 µM có thể làm giảm mức β-amyloid.
Tác dụng hạ cholesterol
Nghiên cứu dịch tễ học trước đây chỉ ra rằng có sự giảm tỷ lệ bệnh Alzheimer trên những người được cho dùng thuốc hạ cholesterol máu. Simons và cộng sự cho rằng mức cholesterol trong hệ thần kinh giảm có thể ức chế sự hình thành mảng β-amyloid. Puglielli và Wolozin đã xem xét các cơ chế phân tử về mối quan hệ giữa mức cholesterol máu với bệnh Alzheimer và đề xuất rằng thuốc hạ cholesterol có tiềm năng lớn để điều trị Alzheimer. Kong và cộng sự đã báo cáo dùng Berberin đường uống có thể làm giảm mức cholesterol và LDL-cholesterol huyết thanh trong thử nghiệm tiến hành trên mô hình chuột gây tăng lipid máu và trên thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân có mức cholesterol máu cao.
Kết luận
Tóm lại, Berberin sở hữu nhiều tác dụng sinh học có thể liên quan cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer, bao gồm tác dụng chống oxy hóa, hoạt tính ức chế AChE và BChE, tác dụng ức chế MAO, khả năng giảm sự kết tập mảng β-amyloid và giảm cholesterol. Berberin được xem là tương đối an toàn và không gây độc ở liều dùng thông thường trong lâm sàng. Berberin có thể dùng đường uống và đi qua hàng rào máu não. Do đó, có thể nói rằng Berberin là một tác nhân đầy tiềm năng trong điều trị bệnh Alzheimer.
Tổng hợp và lược dịch
Lê Thị Bích Hiền
Tài liệu tham khảo
- Hong-Fang Ji, Liang Shen (2011), “Berberin: A Potential Multipotent Natural Product to Combat Alzheimer’s Disease”, Molecules, 16, pp. 6732-6740.
- Jung H.A., Min B.S., Yokozawa T., Lee J.H., Kim Y.S., Choi J.S (2009), “Anti-Alzheimer and antioxidant activities of Coptidis Rhizoma alkaloids”, Biol. Pharm. Bull., 32, pp. 1433-1438.
- Ingkaninan K., Phengpa P., Yuenyongsawad S., Khorana N. (2006), “Acetylcholinesterase inhibitors from Stephania venosa tuber”, J. Pharm. Pharmacol., 58, pp. 695-700.
- Huang L., Luo Z., He F., Shi A., Qin F., Li X. (2010), “Berberin derivatives, with substituted amino groups linked at the 9-position, as inhibitors of acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20, pp. 6649-6652.
Không có nhận xét nào :
Đăng nhận xét